發(fā)布時(shí)間： 2024-12-12 10:13:55
2024年12月4日，一篇題為Mendelian randomization study on the association of circulating ketone bodies with lung cancer and respiratory diseases的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究論文發(fā)表于《Sci Rep》，作者為中國(guó)學(xué)者。
循環(huán)酮體是由肝臟生成的一組代謝物，其中3-羥基丁酸（3-OHB）是主要成分。近年來(lái)，有研究表明酮體對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病可能具有保護(hù)作用。然而，這種保護(hù)作用背后的遺傳因果關(guān)系尚不明確。本研究通過(guò)雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）方法，從遺傳角度探索酮體與肺癌及多種呼吸系統(tǒng)疾病（如哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病[COPD]）的潛在因果關(guān)系。
- 摘要 -
本研究整合了121,584名參與者的酮體代謝組學(xué)數(shù)據(jù)以及多種呼吸系統(tǒng)疾病的GWAS數(shù)據(jù)，包括肺癌（85,716人）、哮喘（127,669人）、慢性支氣管炎（450,422人）和COPD（468,475人）。以3-OHB、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮為暴露因子，逆方差加權(quán)（IVW）法為主要分析方法，并通過(guò)一系列敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性。主要發(fā)現(xiàn)包括：
3-OHB水平升高顯著降低肺癌（OR=0.771, 95% CI=0.648–0.916）和小細(xì)胞肺癌（SCLC, OR=0.485, 95% CI=0.301–0.781）風(fēng)險(xiǎn)；
對(duì)于哮喘（OR=0.585, 95% CI=0.395–0.867）、COPD（OR=0.690, 95% CI=0.535–0.890）和慢性支氣管炎（OR=0.753, 95% CI=0.570–0.994），3-OHB具有保護(hù)作用；
提高3-OHB水平還改善了肺功能（FEV1/FVC, OR=0.978, 95% CI=0.959–0.998）。
重復(fù)MR分析和逆向因果驗(yàn)證進(jìn)一步鞏固了因果性結(jié)論，為3-OHB的疾病預(yù)防和治療提供了新的研究方向。
- 研究結(jié)果 -
*肺癌及其亞型
本研究發(fā)現(xiàn)，3-OHB水平升高顯著降低肺癌總體風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.771, 95% CI=0.648–0.916, PFDR=0.006），尤其對(duì)SCLC（OR=0.485, 95% CI=0.301–0.781, PFDR=0.006）具有顯著的保護(hù)作用。然而，對(duì)于鱗狀細(xì)胞肺癌（OR=0.890, 95% CI=0.664–1.193, PFDR=0.437）和肺腺癌（OR=0.813, 95% CI=0.640–1.033, PFDR=0.121），3-OHB未表現(xiàn)出顯著影響。此外，AcAc和丙酮水平與肺癌及其亞型均未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。
為進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果，作者進(jìn)行了重復(fù)性MR分析，使用不同的GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)論一致：3-OHB水平升高可降低肺癌和SCLC風(fēng)險(xiǎn)。
敏感性分析結(jié)果表明，Cochran Q檢驗(yàn)和MR-Egger回歸均未檢測(cè)到顯著異質(zhì)性或多效性干擾。MR-PRESSO分析也未發(fā)現(xiàn)方向性多效性問(wèn)題，逐一排除法（LOO）未顯示存在顯著影響分析結(jié)果的單核苷酸多態(tài)性（SNP）。此外，漏斗圖對(duì)稱性分析進(jìn)一步支持結(jié)論的穩(wěn)健性。逆向MR分析與Steiger檢驗(yàn)結(jié)果一致，均未發(fā)現(xiàn)反向因果關(guān)系。
* 呼吸系統(tǒng)疾病
3-OHB水平與哮喘、COPD和慢性支氣管炎的風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)：哮喘：OR=0.585, 95% CI=0.395–0.867, PFDR=0.010；COPD：OR=0.716, 95% CI=0.562–0.912, PFDR=0.008；慢性支氣管炎：OR=0.714, 95% CI=0.533–0.955, PFDR=0.045。此外，提高3-OHB水平還改善了肺功能（以FEV1/FVC比值為代表，OR=0.978, 95% CI=0.959–0.998, PFDR=0.008）。
與肺癌研究一致，AcAc和丙酮水平與上述呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。研究進(jìn)一步通過(guò)重復(fù)MR分析以及對(duì)FinnGen數(shù)據(jù)庫(kù)的整合，驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)定性。雖然不同方法下結(jié)果存在細(xì)微差異，但總體趨勢(shì)顯示：3-OHB的升高對(duì)哮喘、COPD和慢性支氣管炎具有保護(hù)作用。
值得注意的是，盡管MR分析顯示3-OHB對(duì)COPD的保護(hù)作用，但分析過(guò)程中檢測(cè)到顯著的異質(zhì)性，這可能提示部分SNP通過(guò)其他途徑影響COPD風(fēng)險(xiǎn)，而非僅通過(guò)3-OHB。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這種異質(zhì)性主要集中于個(gè)別工具變量，多效性可能是部分因果推斷結(jié)果減弱的原因之一。
* 異常代謝的潛在機(jī)制
作為脂肪酸代謝的關(guān)鍵產(chǎn)物，3-OHB除了作為清潔的能量來(lái)源，還可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抗炎機(jī)制對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病起到保護(hù)作用。例如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加3-OHB水平可減輕肥胖哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性。此外，研究表明，3-OHB與氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物降低密切相關(guān)，這可能進(jìn)一步解釋其保護(hù)作用。
- 研究方法 -
設(shè)計(jì)與工具變量
基于STROBE-MR標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，選用顯著相關(guān)（P<5×10-?）的SNPs作為工具變量，并通過(guò)連鎖不平衡校正（R2<0.001）確保獨(dú)立性。
數(shù)據(jù)來(lái)源
暴露數(shù)據(jù)來(lái)自UK Biobank的高通量代謝組學(xué)分析，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)涵蓋肺癌（包括亞型）和呼吸系統(tǒng)疾?。ㄏ?、COPD、慢性支氣管炎）。
分析方法
使用R軟件（4.3.1版）的TwoSampleMR包進(jìn)行因果推斷，采用IVW法為主、加權(quán)中值估計(jì)和MR-PRESSO等補(bǔ)充方法，以增強(qiáng)結(jié)果穩(wěn)健性。
通過(guò)Cochran Q檢驗(yàn)和MR-Egger回歸驗(yàn)證異質(zhì)性與多效性，并進(jìn)行LOO以評(píng)估特定SNP的影響。
- 小結(jié) -
本研究首次利用孟德?tīng)栯S機(jī)化分析揭示3-OHB在肺癌及呼吸系統(tǒng)疾病中的潛在保護(hù)作用，尤其是在SCLC和哮喘中的顯著效果。這一發(fā)現(xiàn)為3-OHB在疾病預(yù)防與治療中的潛在應(yīng)用提供了遺傳學(xué)依據(jù)。同時(shí)，結(jié)合酮體生成相關(guān)干預(yù)（如生酮飲食、間歇性禁食和運(yùn)動(dòng)），研究結(jié)果為開(kāi)發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的新型治療策略提供了方向。
盡管結(jié)果具有顯著性和穩(wěn)健性，研究仍存在種族局限性（主要基于歐洲人群數(shù)據(jù)）及可能的多效性干擾。未來(lái)可進(jìn)一步結(jié)合其他種族數(shù)據(jù)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究，探索3-OHB在疾病中的具體分子機(jī)制。
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