發(fā)布時間： 2024-12-12 10:16:33
小編今天分享的這篇文章是在Front Immunol上發(fā)表的題為“Identification of drug targets for Sj?gren’s syndrome: multi-omics Mendelian randomization and colocalization analyses”的研究論文，通過研究DNA甲基化、基因表達和蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點與干燥綜合征（SS）的關(guān)系，利用孟德爾隨機化、共定位分析以及分子對接來識別SS的藥物靶點。這篇文章抓住DNA甲基化和基因表達這一研究熱點，對SS的治療靶點進行了深入的分析，值得我們學(xué)習(xí)。另外數(shù)據(jù)是公開的，復(fù)現(xiàn)的可能性也非常高，換一個疾病也能做出SCI水平。
題目：干燥綜合征藥物靶點的識別：多組學(xué)孟德爾隨機化和共定位分析
雜志：Front Immunol
影響因子：IF=5.7
發(fā)表時間：2024.06.12
研究背景
SS是一種難治性自身免疫性疾病，病理特征為進行性外分泌腺破壞，可累及口腔、眼、腎、肝、肺、關(guān)節(jié)、神經(jīng)等多個器官。相較于其他自身免疫性疾病，SS與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率顯著升高有關(guān)，是與惡性腫瘤關(guān)系密切的疾病之一。臨床治療SS常用的潤滑劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物并非總是有效，且存在一定的不良反應(yīng)，如局部過敏、胃腸道損害、皮膚損害等。因此，探索治療SS的藥物靶點具有深遠的臨床意義，可為研發(fā)治療SS的新型藥物提供理論支撐。通過遺傳手段尋找藥物靶點不僅可以大大提高藥物研發(fā)的效率，還可以節(jié)省大量的人力和物力。此外，蛋白質(zhì)作為分子通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，已廣泛成為藥物靶點的主要來源。事實證明，由遺傳關(guān)聯(lián)支持的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)藥物靶點獲得上市批準(zhǔn)的可能性更高。因此，基于遺傳信息構(gòu)建藥物靶點是一種更有效的藥物研發(fā)方法。
研究思路
作者進行了基于匯總數(shù)據(jù)的孟德爾隨機化(MR)分析，通過整合DNA甲基化、基因表達和蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點（分別為mQTL、eQTL和pQTL）來評估與SS相關(guān)的治療靶點。與SS的遺傳關(guān)聯(lián)來自FinnGen研究（發(fā)現(xiàn)隊列）和GWAS目錄（復(fù)制隊列）。共定位分析用于確定兩個潛在相關(guān)表型是否在給定區(qū)域中共享相同的遺傳因素。此外，為了更深入地探究DNA甲基化、基因表達和蛋白質(zhì)豐度之間的潛在調(diào)控，我們進行了MR分析以探索候選基因甲基化與表達之間以及基因表達與蛋白質(zhì)豐度之間的因果關(guān)系。進一步采用藥物預(yù)測和分子對接來驗證候選藥物靶點的藥理活性。
數(shù)據(jù)來源
甲基化數(shù)量性狀基因座(mQTL)數(shù)據(jù)：
由McRae等人從1980年歐洲血統(tǒng)個體血液中的SNP-CpG關(guān)聯(lián)中獲得。
血液表達數(shù)量性狀基因座(eQTL)數(shù)據(jù)：
來自eQTLGen聯(lián)盟(https://eqtlgen.org/)，包括31,684名個體、16,987個基因和31,684個來自血液樣本的順式eQTL。
蛋白質(zhì)數(shù)量性狀基因座(pQTL)數(shù)據(jù)：
來自一項針對35,559名冰島人的大規(guī)模pQTL研究，提取了4907種循環(huán)蛋白質(zhì)水平的遺傳關(guān)聯(lián)匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)。
SS數(shù)據(jù)源：
SS發(fā)現(xiàn)隊列的GWAS數(shù)據(jù)來自FinnGenRelease10(https://www.finngen.fi/en)，共包括2,735例SS病例和399,355例對照病例。驗證隊列來自GWAScatalog(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)，包括1,599例SS病例和658,316例對照病例(ID:GCST90018920)。
主要結(jié)果
DNA甲基化和SS
經(jīng)過多重檢驗和共定位分析校正后，共鑒定出154個CpG位點與SS相關(guān)（P(FDR)<0.05，PPH4>0.70）（表1）。比如，位于CLIC1中的cg18909389和cg12257344，以及位于TNXB中的cg00355613、cg15745284、cg21289669和cg07518714與SS風(fēng)險呈負相關(guān)。此外，位于C6orf48的cg05571472與SS風(fēng)險呈正相關(guān)。在驗證隊列中，許多CpG位點（比如C6orf25（cg06132876）、PLAU（cg04939496）和TNXB（cg07237769））都得到了驗證。
基因表達和SS
經(jīng)過多重檢驗校正（P(FDR)<0.05）并進行共定位分析（PPH4>0.7）后，基因預(yù)測的CA8、BACH2、RP4–555D20.2、RP11–148O21.4、BLK、KIAA1683、RP11–148O21.2、TNXA、VSIG10和WSB2與SS風(fēng)險呈負相關(guān)。相反，基因預(yù)測的PLAU、FAM167A、MIF4GD和SYNGR1與SS風(fēng)險呈正相關(guān)（圖3）。FAM167A、BLK、RP11–148O21.2、RP11–148O21.4、RP11–148O21.6、SYNGR1、MIF4GD和CA8與SS的關(guān)聯(lián)在驗證隊列中得到了重現(xiàn)。
蛋白質(zhì)和SS
經(jīng)過多重檢驗調(diào)整后，8種蛋白質(zhì)與SS風(fēng)險相關(guān)（P(FDR)<0.05）。HSPA1B、LY6G6D、BTN3A1、SFTA2、HSPA1L和VARS1與SS風(fēng)險呈負相關(guān)。相反，PLAU和TNFAIP3與SS風(fēng)險呈正相關(guān)（圖4）。共定位分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)BTN3A1（PPH4=0.86）和TNFAIP3（PPH4=0.90）具有較高的共定位支持證據(jù)且BTN3A1在驗證隊列中得到了驗證。
整合多組學(xué)層面的證據(jù)
在整合多組學(xué)水平的證據(jù)后，確定了2個一級基因TNFAIP3和BTN3A1，以及二級基因PLAU（表2，圖5）。在驗證隊列中，BTN3A1在循環(huán)蛋白水平上得到了驗證（P(FDR)=0.036）。在探索基因甲基化、表達和蛋白質(zhì)豐度之間的關(guān)聯(lián)時，發(fā)現(xiàn)BTN3A1中cg22068371的甲基化與蛋白質(zhì)水平呈正相關(guān)，這與cg22068371甲基化對SS風(fēng)險的負面影響一致（補充表S7）。PLAU（cg04939496）的基因甲基化與基因表達之間以及基因表達與蛋白質(zhì)水平之間也呈正相關(guān)，這與對SS風(fēng)險的正相關(guān)相證實。在BTN3A1(cg22068371)的甲基化與蛋白質(zhì)豐度之間以及PLAU(cg04939496)的基因甲基化與表達之間觀察到強有力的共定位支持證據(jù)。
分子對接
通過DrugBank查找到與靶標(biāo)蛋白相關(guān)的候選藥物，對應(yīng)的藥物ID和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)見表3。PLAU-阿米洛利（-7.4kcal/mol）和TNFAIP3-柳氮磺胺吡啶（-7.3kcal/mol）具有最低結(jié)合能，被認為是配體和蛋白質(zhì)之間最潛在的結(jié)合方式（圖6）。
文章小結(jié)
研究通過整合DNA甲基化、基因表達和蛋白質(zhì)豐度與SS的潛在因果關(guān)系，確定了TNFAIP3、BTN3A1和PLAU是SS的潛在靶點。這些發(fā)現(xiàn)為SS的靶向治療提供了重要見解。
-END-
上一篇：解密循環(huán)酮體與肺癌及呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)：基于孟德爾隨機化的大規(guī)模GWAS分析
