幾十年來，在妊娠早期識別妊娠并發(fā)癥風(fēng)險增加的婦女一直是產(chǎn)前保健的標(biāo)準(zhǔn)要素，在病史或產(chǎn)科病史中具有高風(fēng)險特征的婦女需要接受更細(xì)致的護理模式。在過去的20年中，許多研究已經(jīng)確定了孕早期母體血清蛋白質(zhì)水平與APO風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)強調(diào)，導(dǎo)致APO的病理生理途徑通常起源于妊娠早期發(fā)生的過程，例如胎盤生長和侵襲。此外，它們在臨床上還用于識別患有早產(chǎn)型先兆子癇和死產(chǎn)等疾病的高危婦女。在這些蛋白質(zhì)中，PAPP-A、AFP、beta-hCG、PlGF和sFlt-1及其比率與妊娠不同階段的APO有關(guān)。然而，目前對每個生物標(biāo)志物與每個APO或APO組合在妊娠早期的相對重要性的認(rèn)識有限。

妊娠結(jié)果預(yù)測（POP）研究是一項前瞻性隊列研究，研究對象為2008年1月至2012年7月期間在Rosie醫(yī)院（英國劍橋）進(jìn)行孕早期超聲檢查的單胎活產(chǎn)、未產(chǎn)孕婦。

通過APO狀態(tài)對蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的濃度進(jìn)行描述性分析。使用Wilcoxon秩和檢驗比較濃度的分布。為了進(jìn)一步分析，計算了每種蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的中位數(shù)（MoM）的倍數(shù)。這些在12周預(yù)約時根據(jù)胎齡（GA）和產(chǎn)婦體重以及樣本處理時的樣本儲存時間進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)用對數(shù)線性回歸程序進(jìn)行調(diào)整。對數(shù)轉(zhuǎn)換、調(diào)整后的MoM被轉(zhuǎn)換為z分?jǐn)?shù)，指的是所有具有可用生物標(biāo)志物測量的POP研究參與者。在整個人群中按APO狀態(tài)計算生物標(biāo)志物之間的Spearman秩相關(guān)性。對于每個APO，使用logistic回歸估計生物標(biāo)志物值每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差（SD）時的比值比。然后使用STATA用戶編寫的'gvselect'命令將包括5個生物標(biāo)志物在內(nèi)的最佳子集變量選擇應(yīng)用于每個APO，并將logistic作為估計命令。簡而言之，它對解釋變量（在本例中為生物標(biāo)志物）的所有可能組合進(jìn)行詳盡搜索，并為給定數(shù)量的生物標(biāo)志物確定性能最佳的模型。對于最佳的1-5個生物標(biāo)志物模型，計算貝葉斯信息標(biāo)準(zhǔn)（BIC）、Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)（AIC）和受試者工作特征曲線下面積（AUC）。較低的AIC和BIC水平以及較高的AUC水平表示性能更好。在2-5個生物標(biāo)志物模型中，使用10倍交叉驗證和100次重復(fù)來校正AUC以消除過度擬合。

從表1可以看出兩組之間的大多數(shù)母體特征具有可比性?；加蠥PO的參與者自我報告的吸煙比例更高，她們的嬰兒平均提前2周出生，出生體重約低800克。生物標(biāo)志物濃度的分布在表1中按APO狀態(tài)表示，表示為絕對濃度，此外還表示為僅在測量時針對GA調(diào)整的z分?jǐn)?shù)。

圖1顯示與每個APO相關(guān)的每個生物標(biāo)志物的比值比和95%置信區(qū)間（CI），并根據(jù)GA、產(chǎn)婦體重和樣本儲存時間進(jìn)行調(diào)整。較低的PAPP-A、PlGF和sFlt-1值以及較高的AFP值與胎兒生長受限（FGR）和重度小于胎齡兒(SGA)、重度先兆子癇（PE）有關(guān)。β-hCG與PE和SGA的組合呈正相關(guān)。較低的PAPP-A、PlGF和sFlt-1以及較高的AFP也與早產(chǎn)（分為自發(fā)早產(chǎn)[sPTB]和誘導(dǎo)早產(chǎn)[iPTB]）相關(guān)。與PlGF相比，sFlt-1與sPTB呈更強的負(fù)相關(guān)，但iPTB并非如此。較高的AFP值似乎與不可存活期流產(chǎn)和死產(chǎn)有關(guān)。

在存在和不存在APO的情況下，Spearman秩相關(guān)性相似（圖2）。觀察到PAPP-A和sFlt-1之間的相關(guān)性最強（Spearman rho = 0.7）。其他相關(guān)性為適度或較弱。AFP與其他四種蛋白中的任何一種之間都沒有顯著關(guān)聯(lián)。β-hCG與PAPP-A和sFlt-1水平呈弱正相關(guān)，但與PlGF無關(guān)。

POP研究中的最佳子集選擇（圖3）表明FGR與AFP、PlGF和PAPP-A三種生物標(biāo)志物獨立相關(guān)，從而產(chǎn)生最高的AUC。重度SGA的最佳組合僅包括PAPP-A和AFP。與PE+PTB最密切相關(guān)的生物標(biāo)志物是PAPP-A（AUC=57.9%），而嚴(yán)重PE則是PlGF（AUC=62.3%）。PE和SGA的組合與PlGF、beta-hCG、AFP和PAPP-A四種生物標(biāo)志物獨立相關(guān)。sPTB生物標(biāo)志物的最佳組合是AFP和sFlt-1，對于iPTB，最佳組合是AFP和PlGF。

通過本文我們發(fā)現(xiàn)，在隨后經(jīng)歷APOs的女性中，孕早期PAPP-A、PlGF和sFlt-1水平較低，AFP水平較高，β-hCG水平?jīng)]有差異。這種模式的例外是孕早期高水平的β-hCG與PE和SGA的組合特別相關(guān)，而高sFlt-1與不可存活期流產(chǎn)有關(guān)。在多變量分析中，我們發(fā)現(xiàn)最佳模型包括2或3種蛋白質(zhì)，但蛋白質(zhì)組合因情況而異，這表明這些嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥背后的早期胎盤病理生理學(xué)存在異質(zhì)性。