目的：研究阿司匹林對早產(chǎn)先兆子癇高風(fēng)險婦女的MAP和平均UtA-PI的影響。

方法：這是一項(xiàng)基于ASPRE試驗(yàn)的縱向二次分析，旨在探究阿司匹林對早產(chǎn)先兆子癇高風(fēng)險婦女MAP和UtA-PI軌跡的影響。研究中，798名婦女接受150mg/天阿司匹林治療，822名婦女接受安慰劑，并分別于基線、孕19-24、32-34和36周測量MAP和UtA-PI。研究人員使用包含治療與孕周交互項(xiàng)的廣義加性混合模型進(jìn)行分析。

結(jié)果：在阿司匹林組的798名參與者和安慰劑組的822名參與者中，共進(jìn)行了5951次MAP測量和5942次UtA-PI測量。兩組MAP的原始值和MoM軌跡無顯著差異（P值為0.340），而UtA-PI的原始值和MoM軌跡在阿司匹林組比安慰劑組下降更顯著，主要差異在于妊娠20周前（P值為0.006）。

在阿司匹林組的798名參與者和安慰劑組的822名參與者中，共進(jìn)行了5951次MAP測量和5942次UtA-PI測量（表1）。共有160名參與者發(fā)展為先兆子癇（阿司匹林組66名（8.3%），安慰劑組94名（11.4%）），其中包括48名發(fā)展為早產(chǎn)先兆子癇（阿司匹林組13名（1.6%），安慰劑組35名（4.3%））。

 多變量廣義加性混合模型（GAMM）包括了以孕周為自變量的三次多項(xiàng)式樣條函數(shù)，其自由度為3，與具有不同樣條函數(shù)節(jié)點(diǎn)數(shù)的模型以及MAP的線性混合效應(yīng)模型相比，提供了顯著更好的擬合效果（BIC值分別為-24258（GAMM模型）和-24009（線性混合效應(yīng)模型）；P<0.001）。同樣，與具有不同樣條函數(shù)節(jié)點(diǎn)數(shù)的模型以及UtA-PI的線性混合效應(yīng)模型相比，GAMM模型也提供了顯著更好的擬合效果（BIC值分別為-9498（GAMM模型）和-9339（線性混合效應(yīng)模型）；P<0.001）。

表1顯示了每組在不同隨訪時測量的次數(shù)以及每組妊娠12、22、32和36周時MAP和UtA-PI的估計幾何平均值。

阿司匹林組和安慰劑組之間MAP的原始值和MoM值的軌跡沒有顯著差異（MAP的MoM分析：通過胎齡交互進(jìn)行總體治療的P=0.340）（圖1a）。相比之下，兩組之間UtA-PI的原始值和MoM值的軌跡存在顯著差異，表明阿司匹林組的UtA-PI下降幅度比安慰劑組更大（UtA-PI的MoM分析：通過胎齡交互進(jìn)行總體治療的P=0.006）（圖1b）。這種差異主要是由于第一樣條段（11-20.3周，胎齡交互治療的P=0.006）中平均UtA-PI的更明顯降低所驅(qū)動的。

表2、3分別顯示了GAMM對MAP MoM和UtA-PI MoM值預(yù)測的固定效應(yīng)。MAP MoM值的估計和推斷在僅限于1143名依從性為90%或更高的女性的敏感性分析或排除160名發(fā)生先兆子癇的女性的敏感性分析中沒有顯著差異（通過胎齡交互進(jìn)行總體治療的P值分別為0.270和0.640）。在敏感性分析中，UtA-PI MoM值的估計和推斷也相似（通過胎齡第一樣條相互作用治療的P值分別為0.037和0.024）。

P：ASPRE試驗(yàn)在英國、西班牙、意大利、比利時、希臘和以色列的13家婦產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行，招募年齡＞18歲的單胎妊娠孕婦。

I：150 mg/d阿司匹林

C：安慰劑

O：MAP和UtA-PI

S：隨機(jī)對照試驗(yàn)

重復(fù)的MAP和UtA-PI測量（以原始值和MoM表示）被對數(shù)轉(zhuǎn)換以實(shí)現(xiàn)近似正態(tài)分布并穩(wěn)定方差。鑒于不平衡的重復(fù)測量設(shè)計（約6%的測量時間不準(zhǔn)確（全部出現(xiàn)在第三和第四次訪問）），使用限制最大似然法對數(shù)據(jù)進(jìn)行GAMM擬合，使用無結(jié)構(gòu)協(xié)方差矩陣。這種靈活的模型允許包含連續(xù)預(yù)測因子的非線性函數(shù)，并通過引入隨機(jī)效應(yīng)來考慮個體內(nèi)的相關(guān)性。鑒于孕周與log10 MAP和UtA-PI值之間存在非線性關(guān)系的證據(jù)，模型中包含了帶有三個自由度（兩個節(jié)點(diǎn)分別置于孕周20.3和32.4周，將數(shù)據(jù)分為三部分，大小相等）的自然三次樣條項(xiàng)，以及個體隨機(jī)截距和斜率。通過包括治療和治療與孕周交互作用的主效應(yīng)，研究了阿司匹林組和安慰劑組的MAP和UtA-PI軌跡之間的差異。為了考慮基線風(fēng)險，還對孕早期估計的早產(chǎn)先兆子癇風(fēng)險進(jìn)行了調(diào)整。當(dāng)孕周交互作用項(xiàng)的兩尾P值在0.05的α水平上具有統(tǒng)計學(xué)意義時，認(rèn)為治療組之間的軌跡存在差異。以相應(yīng)的95%置信區(qū)間表示估計的邊緣均值，并以圖形方式呈現(xiàn)軌跡。

進(jìn)行了兩項(xiàng)敏感性分析：第一項(xiàng)僅限于報告治療依從性達(dá)到90%或以上的女性；第二項(xiàng)僅限于未發(fā)生先兆子癇的女性，以消除阿司匹林組中早產(chǎn)先兆子癇發(fā)生率降低可能對觀察到的MAP和UtA-PI軌跡差異產(chǎn)生的任何影響。統(tǒng)計分析采用R統(tǒng)計軟件包進(jìn)行，使用lme4和gamm4包來擬合混合效應(yīng)模型。

這項(xiàng)研究使用ASPRE試驗(yàn)的重復(fù)測量數(shù)據(jù)，分析了阿司匹林對妊娠期MAP和UtA-PI軌跡的影響。使用廣義加性混合模型，并加入自然立方樣條函數(shù)和隨機(jī)效應(yīng)，以處理數(shù)據(jù)的重復(fù)測量和非線性趨勢。結(jié)果表明，阿司匹林對MAP軌跡沒有顯著影響，但會導(dǎo)致UtA-PI軌跡下降更明顯，尤其是在孕20周之前。

Rolnik DL, Syngelaki A, O'Gorman N, Wright D, Poon LC, Nicolaides KH. ASPRE trial: effects of aspirin on mean arterial blood pressure and uterine artery pulsatility index trajectories in pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 Jun;61(6):691-697.