研究背景

研究思路

作者采用雙樣本孟德爾隨機化（MR）研究血漿代謝物和蛋白質(zhì)對不同EC亞型風(fēng)險的影響。進(jìn)一步采用通路分析、轉(zhuǎn)錄組分析和網(wǎng)絡(luò)分析來闡明不同EC組織類型發(fā)病機制背后的基因-蛋白質(zhì)-代謝物相互作用。

數(shù)據(jù)來源

可通過GWAS目錄（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）公開獲取。該研究涵蓋了121885名具有歐洲血統(tǒng)的參與者，其中包括12906例EC患者和108979例對照。根據(jù)EC的組織學(xué)亞型，進(jìn)一步分為子宮內(nèi)膜樣EC（8758例）和非子宮內(nèi)膜樣（漿液性癌、癌肉瘤、透明細(xì)胞癌或粘液癌）EC（1230例）。

涉及1091種血液代謝物和309種代謝物比率的GWAS，其完整統(tǒng)計摘要可通過GWAS目錄（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）公開獲取。

Sun等人從人類血漿蛋白質(zhì)組基因組圖譜中獲得了3283種蛋白質(zhì)的GWAS統(tǒng)計摘要。該數(shù)據(jù)可從GWAS目錄獲得（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）。

主要結(jié)果

作者估計了這些代謝物/代謝物比率與EC之間的因果關(guān)系，并總共確定了171個提示性關(guān)聯(lián)（P<0.05），其中整體EC中有65個提示性關(guān)聯(lián)，子宮內(nèi)膜樣EC中有66個提示性關(guān)聯(lián)，非子宮內(nèi)膜樣EC中有40個提示性關(guān)聯(lián)（圖2A–C）。使用逆方差加權(quán)（IVW）方法，可以觀察到四個具有多重檢驗校正顯著性的因果關(guān)聯(lián)，即雄烯二醇（3beta,17beta）單硫酸鹽的豐度較高與EC風(fēng)險的增加顯著相關(guān)；雄烯二醇（3beta,17beta）單硫酸鹽和5α-雄烷-3α,17β-二醇二硫酸鹽的豐度較高與子宮內(nèi)膜樣EC風(fēng)險的增加顯著相關(guān)；4-甲基己酰谷氨酰胺含量較高與非子宮內(nèi)膜樣EC風(fēng)險增加顯著相關(guān)。Cochran Q檢驗和MR-Egger截距分析表明未檢測到異質(zhì)性和水平多效性。重疊代謝物有四種，而62種專屬于子宮內(nèi)膜樣EC，36種專屬于非子宮內(nèi)膜樣EC（圖2A）。

代謝途徑分析確定了子宮內(nèi)膜樣EC中的三條重要代謝途徑和非子宮內(nèi)膜樣EC中的六條重要代謝途徑（圖2D）。

隨后，作者對血漿蛋白進(jìn)行了額外分析，確定了總共257個提示性關(guān)聯(lián)（P<0.05）（圖3A-C）。使用IVW方法可以觀察到兩個具有多重檢驗校正顯著性的因果關(guān)聯(lián)，即IL2RB和LAG3的豐度較高與子宮內(nèi)膜樣EC風(fēng)險降低顯著相關(guān)。Cochran Q檢驗和MR-Egger截距分析表明未檢測到異質(zhì)性和水平多效性。與子宮內(nèi)膜樣EC和非子宮內(nèi)膜樣EC均有正相關(guān)蛋白質(zhì)的top5是RAB14、SLC41A2、CFI、APLP2、QSOX2，與這兩種類型均有負(fù)相關(guān)蛋白質(zhì)的top5是TUFT1、TJP1、ICAM2、IL2RB和LAG3（圖3B）。

GO富集分析揭示了兩種亞型的生物過程、細(xì)胞成分和分子功能的差異（圖3D）。蛋白質(zhì)通路分析在子宮內(nèi)膜樣EC中發(fā)現(xiàn)了6條顯著的KEGG通路，在非子宮內(nèi)膜樣EC中發(fā)現(xiàn)了22條顯著的KEGG通路（圖3D）。兩種組織學(xué)類型的EC之間蛋白質(zhì)通路的重疊是細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用通路和MAPK信號通路。

作者將TCGA數(shù)據(jù)庫中的差異基因與先前MR結(jié)果中與EC相關(guān)的蛋白質(zhì)進(jìn)行了比較（圖4A-C）。在子宮內(nèi)膜樣EC中鑒定了七種重疊蛋白質(zhì)（RGMA、NRXN2、EVA1C、SLC14A1、SLC6A14、SCUBE1和FGF8），在非子宮內(nèi)膜樣EC中鑒定了六種重疊蛋白質(zhì)（IL32、GRB7、L1CAM、CCL25、GGT2和PSG5）（圖4D）。作者還在RNA和蛋白質(zhì)水平上展示了兩種亞型中調(diào)節(jié)的常見KEGG通路（圖4E）。

最后，對先前MR結(jié)果中與EC相關(guān)的重疊蛋白質(zhì)和代謝物進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)分析，以確定共調(diào)節(jié)的節(jié)點（圖5）。在子宮內(nèi)膜樣EC中，有許多與SCUBE1、RGMA和EVA1C相關(guān)的代謝物。對于非子宮內(nèi)膜樣EC，PSG5、L1CAM、GGT2和IL32是通過與代謝物相互作用參與非子宮內(nèi)膜樣EC發(fā)病機制的重要蛋白質(zhì)，這表明兩種EC組織學(xué)亞型之間共調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)存在差異。

文章小結(jié)

本研究揭示了血漿代謝物和蛋白質(zhì)與兩種EC亞型之間的因果關(guān)系。在代謝物和蛋白質(zhì)水平上，子宮內(nèi)膜樣EC和非子宮內(nèi)膜樣EC之間存在顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)為基因-蛋白質(zhì)-代謝物相互作用提供了新的見解，可能會影響未來的EC治療。