發(fā)布時間： 2024-11-20 09:40:47
2024年10月23日，一篇題為Causal associations between the insulin-like growth factor family and sarcopenia: a bidirectional Mendelian randomization study的孟德爾隨機化研究論文發(fā)表于《Front Endocrinol》，作者為中國學(xué)者。
這項研究旨在通過雙向孟德爾隨機化（MR）分析，利用雙樣本數(shù)據(jù)，從遺傳學(xué)角度探索胰島素樣生長因子（IGF）家族成員與肌少癥之間的潛在因果關(guān)系。
01
摘要與主要研究
1.1 摘要
研究分別將IGF家族的五個基因預(yù)測因子（IGF-1、IGF-1R、IGF-2R、IGFBP-3、IGFBP-7）和肌少癥的四個相關(guān)特征（低握力、附肢瘦體質(zhì)量、全身無脂肪體質(zhì)量和步行速度）作為兩個樣本，進行兩樣本MR分析。
正向MR分析
IGF-1水平升高能降低低握力風(fēng)險（OR=0.936, 95% CI=0.892-0.983, P=0.008），增加附肢瘦體質(zhì)量（OR=1.125, 95% CI=1.070-1.182, P=0.000）和全身無脂肪體質(zhì)量（OR=1.076, 95% CI=1.047-1.106, P=0.000），從而降低肌少癥風(fēng)險。IGF-1R升高有助于全身無脂肪體質(zhì)量增加（OR=1.023, 95% CI=1.008-1.038, P=0.002）。IGFBP-3和IGFBP-7升高與附肢瘦體質(zhì)量顯著增加相關(guān)（OR=1.034, 95% CI=1.024-1.044, P=0.000；OR=1.020, 95% CI=1.010-1.030, P=0.000）。
反向MR分析
握力下降可能會提高IGF-1水平（OR=1.243, 95% CI=1.026-1.505, P=0.027），而附肢瘦體質(zhì)量、全身無脂肪體質(zhì)量改善以及步行速度增加均與IGF-1水平下降相關(guān)（OR=0.902, 95% CI=0.877-0.927, P=0.000；OR=0.903, 95% CI=0.859-0.949, P=0.000；OR=0.209, 95% CI=0.051-0.862, P=0.045）。握力下降還可能提高IGF-1R水平（OR=1.454, 95% CI=1.108-1.909, P=0.007），而附肢瘦體質(zhì)量增加會促進IGFBP-1高表達（OR=1.314, 95% CI=1.003-1.722, P=0.047）。
1.2 正向MR分析
在分析中，納入了IGF家族的五個成分以鑒別潛在的SNP。逆方差加權(quán)（IVW）分析結(jié)果顯示，IGF-1水平升高可降低握力下降的風(fēng)險（OR=0.936, 95% CI=0.892-0.983, P=0.008），同時改善附肢瘦體質(zhì)量（OR=1.125, 95% CI=1.070-1.182, P=0.000）和全身無脂肪體質(zhì)量（OR=1.076, 95% CI=1.047-1.106, P=0.000）。IGF-1水平與步行速度未見顯著關(guān)聯(lián)（OR=1.001, 95% CI=0.991-1.012, P=0.826）。IGFBP-3和IGFBP-7水平升高與附肢瘦體質(zhì)量的增加顯著相關(guān)（OR=1.034, 95% CI=1.024-1.044, P=0.000；OR=1.020, 95% CI=1.010-1.030, P=0.000），有助于提升肌肉質(zhì)量并降低肌少癥風(fēng)險。IGF-2R與肌少癥相關(guān)特征無顯著關(guān)聯(lián)。IGF-1、IGF-1R、IGFBP-3和IGFBP-7未檢測到異質(zhì)性，IGF-1與握力、附肢瘦體質(zhì)量、全身無脂肪體質(zhì)量之間未發(fā)現(xiàn)潛在水平多效性。Cochran’s Q檢驗的P值均大于0.1，留一法分析表明因果效應(yīng)不受特定工具變量的影響。
1.3 反向MR分析
IVW分析顯示，握力下降顯著提高了IGF-1（OR=1.243, 95% CI=1.026-1.505, P=0.027）和IGF-1R（OR=1.454, 95% CI=1.108-1.909, P=0.007）水平。附肢瘦體質(zhì)量的增加可能提高IGFBP-1水平（OR=1.314, 95% CI=1.003-1.722, P=0.047）。握力下降、附肢瘦體質(zhì)量、全身無脂肪體質(zhì)量和步行速度均未檢測到異質(zhì)性，與IGF-1之間未發(fā)現(xiàn)水平多效性。握力下降與IGF-1R以及附肢瘦體質(zhì)量與IGFBP-1之間也未見水平多效性。留一法分析顯示結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性。
02
統(tǒng)計學(xué)方法
2.1 研究設(shè)計
孟德爾隨機化（MR）是一種方法，利用與暴露相關(guān)的遺傳變異（如工具變量，IVs），評估暴露對感興趣的臨床結(jié)果的因果效應(yīng)。在進行MR分析時，選擇的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）需滿足三個假設(shè)：與暴露因素有強關(guān)聯(lián)、未與其他混雜因素相關(guān)、僅通過暴露因素影響結(jié)果，不通過其他路徑作用。實驗數(shù)據(jù)的有效性依賴于三個假設(shè)的同時滿足。為確保結(jié)果可靠性，依據(jù)全基因組顯著性閾值標(biāo)準(zhǔn)（p<5×10??）選擇與暴露強相關(guān)的SNPs作為IVs。最終篩選出五個主要成員作為樣本進行分析。
2.2 數(shù)據(jù)來源
IGF家族成員的SNPs提取自UK Biobank公開可用的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。分析涉及三個獨立的隊列研究：UK Biobank隊列、KORA隊列研究以及INTERVAL研究。低握力強度數(shù)據(jù)來自綜合GWAS的薈萃分析。附肢瘦體質(zhì)量（ALM）的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)來自UK Biobank的GWAS。常規(guī)步速和全身無脂肪體質(zhì)量的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)提取自UK Biobank的GWAS數(shù)據(jù)。
2.3 工具變量
工具變量的選擇遵循MR的三大假設(shè)。符合全基因組顯著性閾值（p < 5×10??）的SNPs被提取作為IVs，并滿足10,000 kb范圍內(nèi)的連鎖不平衡（r2 < 0.001），以確保SNPs的獨立性。為減少混雜變量影響，通過PhenoScanner V2篩除與結(jié)局相關(guān)的SNPs，隨后使用MR-PRESSO消除潛在異常SNPs。通過計算R2和F統(tǒng)計量評估IVs的穩(wěn)健性，F(xiàn)統(tǒng)計量低于10的IVs被排除，以減少弱工具變量引起的偏倚。
2.4 MR分析
使用R軟件（4.3.2版）的TwoSampleMR包進行雙樣本MR分析，評估暴露與結(jié)局的關(guān)系。選定有效的SNP后，主要采用逆方差加權(quán)（IVW）進行MR分析。同時，權(quán)重中位估計法（WME）和MR-Egger回歸作為IVW的補充分析方法。當(dāng)暴露因素僅用一個SNP作為IV時，采用Walt比率（WR）評估暴露變量對結(jié)局變量的因果影響。MR分析結(jié)果以β系數(shù)、OR及其95%CI表示，顯著性閾值為P<0.05，并采用Benjamini & Hochberg（BH）校正調(diào)整P值。
2.5 可靠性評估
為確保結(jié)果的可靠性與穩(wěn)健性，進行了包括Cochran’s Q檢驗、MR-Egger截距檢驗、漏斗圖及逐一排除分析在內(nèi)的敏感性分析。Cochran’s Q檢驗的P值≥0.05表示不存在異質(zhì)性。MR-Egger截距檢驗評估水平多效性，P值≥0.05表示SNPs中無水平多效性。通過漏斗圖直觀檢查效應(yīng)分布的對稱性，任何觀察到的漏斗圖不對稱可能提示異質(zhì)性。逐一排除法用于評估每個整體估計是否由單個SNP驅(qū)動，從而驗證結(jié)果的可靠性與穩(wěn)健性。
03
小結(jié)
這篇文獻通過雙向孟德爾隨機化（MR）分析方法，研究了胰島素樣生長因子（IGF）家族與肌少癥相關(guān)特征之間的潛在因果關(guān)系。文獻結(jié)果顯示，IGF-1等特定成員可能在肌少癥的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用，而反向因果分析支持肌少癥相關(guān)特征對IGF家族某些成員的潛在影響。研究利用大規(guī)模歐洲人群數(shù)據(jù)，為探索肌少癥和IGF家族的病理機制提供了重要依據(jù)，并為未來的干預(yù)策略奠定了基礎(chǔ)。
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