不孕癥是一個(gè)普遍的公共衛(wèi)生問題，影響著全球數(shù)百萬女性，并造成了巨大的身體、情感和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。不孕癥的定義是經(jīng)過一年的定期、無保護(hù)措施后無法懷孕，危險(xiǎn)因素包括遺傳、環(huán)境和生活方式因素。最近，血糖控制等代謝因素已成為生殖健康結(jié)局的潛在貢獻(xiàn)者。血清糖化血紅蛋白是長(zhǎng)期血糖調(diào)節(jié)的可靠指標(biāo)，已被廣泛研究與糖尿病和心血管疾病的關(guān)系。然而，其對(duì)女性不孕癥的潛在影響尚未得到徹底調(diào)查，值得進(jìn)一步探索。

本研究利用2017年至2020年間收集的全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查的數(shù)據(jù)。共篩選了15,560名研究參與者?；卮稹澳欠裨?jīng)嘗試過在至少一年內(nèi)懷孕而沒有懷孕”的20-45歲女性（n = 1673）被納入本研究。我們排除了在調(diào)查時(shí)血清糖化血紅蛋白（n = 80）、高血壓（n = 2）、高脂血癥（n = 4）和體重指數(shù)（BMI）（n = 9）數(shù)據(jù)缺失的參與者。最后，我們的研究包括1578名參與者。

本研究利用全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查2017-2020和孟德爾隨機(jī)化分析的數(shù)據(jù)，調(diào)查了血清糖化血紅蛋白水平與女性不孕癥之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)1578名20-45歲嘗試懷孕至少一年的女性進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究。通過多變量logistic回歸模型調(diào)整協(xié)變量分析血清糖化血紅蛋白水平與不孕狀態(tài)的關(guān)系。此外，根據(jù)糖尿病診斷進(jìn)行亞組分析，分為正常（<5.7%）、糖尿病前期（5.7-6.4%）和糖尿?。ā?.5%）。然后，孟德爾隨機(jī)化分析采用單核苷酸多態(tài)性作為工具變量來評(píng)估血清糖化血紅蛋白水平與不孕癥之間的因果關(guān)系。最后，進(jìn)行敏感性分析評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。

1、血清糖化血紅蛋白水平與不孕癥之間的關(guān)聯(lián)

表2顯示了三種不同模型中血清糖化血紅蛋白水平與不孕癥之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于血清糖化血紅蛋白水平作為連續(xù)變量，血清糖化血紅蛋白水平每增加1%與較高的不孕風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。當(dāng)對(duì)血清糖化血紅蛋白水平進(jìn)行分類時(shí)，使用血清糖化血紅蛋白水平< 5.7%作為參考，在模型3中，血清糖化血紅蛋白水平≥ 6.5%與血清糖化血紅蛋白水平< 5.7%相比，不孕風(fēng)險(xiǎn)顯著增加?？傮w而言，較高的血清糖化血紅蛋白水平與不孕風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，無論是作為連續(xù)變量還是分類變量，在血清糖化血紅蛋白水平≥ 6.5%時(shí)觀察到最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。

鑒于在多變量回歸模型中觀察到的血清糖化血紅蛋白水平與女性不孕癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)，我們進(jìn)一步分析了這兩個(gè)因素之間的潛在因果關(guān)系。在協(xié)調(diào)單核苷酸多態(tài)性效應(yīng)后，我們分別確定了17個(gè)和23個(gè)單核苷酸多態(tài)性作為血清糖化血紅蛋白水平和女性不孕癥的工具變量。每個(gè)F統(tǒng)計(jì)量都大于10，表明我們的工具變量沒有受到弱工具偏倚的影響。Cochran Q檢驗(yàn)和MR-Egger截距表明，在雙向孟德爾隨機(jī)化分析中沒有多效性或水平異質(zhì)性的證據(jù)（表3）。此外，孟德爾隨機(jī)化多效性殘差和異常值（MR-PRESSO）分析未檢測(cè)到影響血清糖化血紅蛋白水平與女性不孕癥之間關(guān)系的水平多效性效應(yīng)或異常值。

 在雙向孟德爾隨機(jī)化分析中，我們應(yīng)用了幾種替代孟德爾隨機(jī)化方法來評(píng)估因果關(guān)系。具體來說，主要分析方法逆方差加權(quán)（IVW）在遺傳預(yù)測(cè)的血清糖化血紅蛋白水平與女性不孕癥之間存在顯著的因果關(guān)系 。 就各種孟德爾隨機(jī)化方法的因果效應(yīng)的方向和大小而言，結(jié)果是一致的。這些分析的綜合散點(diǎn)圖和森林圖分別如圖1和圖2所示。在反向孟德爾隨機(jī)化分析中，評(píng)估女性不孕癥對(duì)血清糖化血紅蛋白水平的影響，我們沒有發(fā)現(xiàn)因果效應(yīng)的遺傳證據(jù)（表S3）。

圖1. HbA1c水平對(duì)女性不孕癥因果估計(jì)的散點(diǎn)圖

圖2. HbA1c水平對(duì)女性不孕癥的因果估計(jì)的森林圖

進(jìn)行敏感性分析以確定孟德爾隨機(jī)化結(jié)果的穩(wěn)健性。異質(zhì)性檢驗(yàn)（IVW和MR-Egger方法中的Cochran Q檢驗(yàn)）用于檢查每個(gè)工具變量之間的差異;p < 0.05表示存在異質(zhì)性。此外，還進(jìn)行了MR-Egger回歸，可用于檢測(cè)遺傳變異的定向多效性?；貧w方程的截距為零或截距項(xiàng)的不顯著p值（p>0.05）表明沒有平均多效性偏倚。最后，進(jìn)行留一法分析，以評(píng)估孟德爾隨機(jī)化結(jié)果是否受到特定單核苷酸多態(tài)性的強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)。留一法分析表明，沒有單個(gè)單核苷酸多態(tài)性負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)觀察到的關(guān)聯(lián)（圖3）。

圖3. 留一法分析HbA1c水平與女性不孕之間的關(guān)系

本文將全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查2017-2020的觀測(cè)數(shù)據(jù)與孟德爾隨機(jī)化分析相結(jié)合。通過全面評(píng)估多個(gè)因素并利用大樣本量，我們能夠調(diào)整多變量回歸模型中的各種混雜因素，為分析血清糖化血紅蛋白水平與女性不孕癥之間的關(guān)系提供強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)能力。此外，孟德爾隨機(jī)化方法有助于減少未測(cè)量的混雜因素和反向因果偏倚，從而提高我們研究結(jié)果的可靠性。我們的研究提供了證據(jù)表明，血清糖化血紅蛋白水平升高與女性不孕癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，突出了血糖控制在生殖健康管理中的重要性。未來的研究應(yīng)側(cè)重于縱向研究，以確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)并探索潛在機(jī)制。此外，調(diào)查血糖控制干預(yù)對(duì)不孕癥結(jié)局的影響可以為臨床實(shí)踐提供有價(jià)值的見解。總體而言，本研究強(qiáng)調(diào)醫(yī)療保健提供者需要將血糖控制視為管理女性生殖健康的關(guān)鍵因素。監(jiān)測(cè)和管理血清糖化血紅蛋白水平不僅可以改善整體健康狀況，還可以提高生殖結(jié)果。