本研究的目的是調(diào)查冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、心肌梗死（MI）、尿酸鹽水平和主動(dòng)脈瘤（AA）、腹主動(dòng)脈瘤（AAA）、胸主動(dòng)脈瘤（TAA）、主動(dòng)脈夾層（AD）之間的潛在因果關(guān)系。為了探討CAD、MI和尿酸鹽水平與AA、AAA、TAA、AD之間的潛在因果關(guān)系，我們進(jìn)行了雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）分析。風(fēng)險(xiǎn)因素達(dá)到全基因組意義（p<5×10?8）的遺傳儀器是從對(duì)歐洲血統(tǒng)個(gè)體進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）中獲得的。另一方面，AA、AAA、TAA或AD的遺傳儀器是從FinnGen隊(duì)列中選擇的。主要分析采用逆方差加權(quán)（IVW）法，敏感性分析使用MR-Egger、加權(quán)中位MR、MR多效性殘差和異常值以及Phenoscanner進(jìn)行。此外，我們進(jìn)行了MR-Egger截距分析以確定潛在的多效性，并利用Cochran的Q統(tǒng)計(jì)量來(lái)評(píng)估異質(zhì)性。此外，我們進(jìn)行了雙向孟德?tīng)栯S機(jī)化實(shí)驗(yàn)，以減輕反向因果關(guān)系的潛在影響。研究發(fā)現(xiàn)，AA會(huì)導(dǎo)致CAD和MI的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.309，95%CI：1.150–1.490；OR=1.255，95%CI：1.147–1.373）。同樣，AAA也會(huì)導(dǎo)致CAD和MI的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.383，95%CI：1.189–1.609；OR=1.352，95%CI：1.178–1.552）。敏感性分析表明，CAD/MI對(duì)AA/AAA的因果效應(yīng)是穩(wěn)健的。觀察到CAD/MI與AA/AAA之間存在正向因果關(guān)系。然而，CAD、MI、尿酸水平與TAA之間未發(fā)現(xiàn)因果關(guān)系。

首先，IVW分析顯示了CAD（p = 4.29E-05，OR = 1.309）、MI（p = 7.60E-07，OR = 1.255）和尿酸水平（p = 0.039，OR = 1.178）與AA之間的關(guān)聯(lián)，表明存在正向因果關(guān)系。加權(quán)中位數(shù)和MR Egger分析的結(jié)果還表明CAD、MI與AA之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的正因果關(guān)系（p < 0.004，比值比>1）。然而，反向孟德?tīng)柗治霾⑽唇沂続A和CAD/MI之間的任何因果關(guān)系。其次，IVW分析顯示CAD（p = 2.67E-05，OR = 1.383 ）和MI（p = 1.82E-05， OR = 1.352）與AAA之間存在顯著關(guān)聯(lián)，表明存在正因果關(guān)系。熱圖顯示了CAD/MI、尿酸鹽水平和AA/AAA/TAA之間的關(guān)聯(lián)。此外，本研究中進(jìn)行的IVW顯示，基因預(yù)測(cè)的CAD、MI、尿酸鹽水平和TAA或AD之間沒(méi)有顯著的因果關(guān)系。

IVW異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，關(guān)于尿酸水平與AA之間關(guān)系的MR研究結(jié)果不存在異質(zhì)性。IVW異質(zhì)性檢驗(yàn)和MR-PRESSO全局檢驗(yàn)提供了顯著證據(jù)（p < 0.05），表明在對(duì)CAD、MI與AA、AAA進(jìn)行的MR分析結(jié)果中存在異質(zhì)性。MR-Egger回歸結(jié)果表明，大多數(shù)MR分析不存在多效性，p值大于0.05。

該分析使用了GWAS公開(kāi)可用的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，特別關(guān)注歐洲人的特征。CAD的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)樣本量為296,525人，MI樣本量為461,823人，來(lái)自英國(guó)生物樣本庫(kù)研究。此外，尿酸鹽的匯總數(shù)據(jù)樣本量為110,347例，來(lái)自全球尿酸鹽遺傳學(xué)聯(lián)盟（GUGC）。該分析涉及使用從FinnGen R9版本獲得的數(shù)據(jù)檢查與AA、AAA、TAA和AD相關(guān)的SNP。AA的樣本量為356,934例，而AD的樣本量為350,420例。本調(diào)查中包含的數(shù)據(jù)集可通過(guò)公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)庫(kù)訪問(wèn)，并在使用前獲得倫理批準(zhǔn)。因此，目前的調(diào)查不需要任何額外的倫理審批。

最初，我們識(shí)別出與CAD、MI和尿酸水平分別表現(xiàn)出強(qiáng)關(guān)聯(lián)的不同SNP，這些SNP的p值均低于5?×?10??8。此外，為了排除表現(xiàn)出顯著連鎖不平衡（LD）的SNP，我們采用了聚類技術(shù)，設(shè)定R2?<?0.001的閾值和10,000千堿基的窗口大小。此外，表現(xiàn)出低于0.01的次要等位基因頻率（MAF）的SNP也被排除在外。為了確保影響等位基因在同一等位基因內(nèi)保持一致，我們對(duì)暴露和結(jié)果數(shù)據(jù)集進(jìn)行了協(xié)調(diào)過(guò)程。這涉及去除具有彼此不對(duì)齊的模糊等位基因的SNP，以及具有中等等位基因頻率的SNP。此外，使用以下公式單獨(dú)和集體計(jì)算每個(gè)SNP的F統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：F = R2（N ? 2）/（1 - R2）。符號(hào)R2用于表示每個(gè)自變量所考慮的風(fēng)險(xiǎn)敞口方差。F統(tǒng)計(jì)量低于10的IV被認(rèn)為是弱工具，因此被從分析中排除。

在這項(xiàng)研究中，采用了多種互補(bǔ)方法來(lái)評(píng)估暴露對(duì)結(jié)果的因果影響。這些方法包括IVW、MR-Egger回歸、加權(quán)模式和加權(quán)中位數(shù)方法。采用IVW方法作為主要分析方法。IVW主要用于估計(jì)基本因果效應(yīng)，旨在所有選擇的SNP都是有效IV的假設(shè)下產(chǎn)生最準(zhǔn)確的結(jié)果。如果滿足所有包含的SNP都是合適的IV的條件，則IVW方法可產(chǎn)生精確的估計(jì)。本研究中采用的額外分析方法是MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)和加權(quán)模式。MR-Egger回歸方法能夠識(shí)別和解釋多效性，盡管其估計(jì)準(zhǔn)確性有些有限。加權(quán)中位數(shù)在至少50%的IV有效的情況下提供精確的估計(jì)。加權(quán)模式法是一種用于合并多個(gè)孟德?tīng)栯S機(jī)估計(jì)結(jié)果的方法。P < 0.05/（3*4）在多重比較的Bonferroni調(diào)整后被視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用MR-Egger回歸來(lái)評(píng)估水平多效性的潛在存在。MR-Egger回歸的截距項(xiàng)指示IV的平均多效性影響。加權(quán)模式法可以減少某些遺傳變異的估計(jì)結(jié)果偏差引起的誤差。漏斗圖中存在不對(duì)稱性也可以被視為水平多效性的指示。進(jìn)行MR-PRESSO測(cè)試以評(píng)估多效性的存在。該方法的功能包括識(shí)別水平多效性，通過(guò)去除異常值來(lái)調(diào)整水平多效性。為了評(píng)估異質(zhì)性，我們使用了IVW方法和MR-Egger回歸。異質(zhì)性程度使用Cochran的Q統(tǒng)計(jì)量測(cè)量。此外，我們采用了留一法分析來(lái)評(píng)估研究結(jié)果的穩(wěn)健性和一致性。使用“TwoSampleMR”進(jìn)行分析以及R版本4.2.3中的“MRPRESSO”軟件包。

本研究通過(guò)雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）分析，探討了冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、心肌梗死（MI）、尿酸鹽水平與主動(dòng)脈瘤（AA、AAA、TAA、AD）之間的潛在因果關(guān)系。研究結(jié)果顯示，CAD和MI與AA、AAA的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且存在正因果關(guān)系，表明CAD和MI可能增加AA和AAA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相反，研究未發(fā)現(xiàn)CAD、MI、尿酸鹽水平與TAA之間存在因果關(guān)系。此外，敏感性分析和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，CAD/MI與AA/AAA之間的關(guān)聯(lián)是穩(wěn)健的，且大多數(shù)MR分析未顯示多效性。研究使用了來(lái)自英國(guó)生物樣本庫(kù)和全球尿酸鹽遺傳學(xué)聯(lián)盟的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，確保了樣本的廣泛性和代表性。通過(guò)IVW、MR-Egger和加權(quán)中位數(shù)等多種統(tǒng)計(jì)方法，增強(qiáng)了結(jié)果的可靠性。這些發(fā)現(xiàn)為理解心血管疾病與主動(dòng)脈病變之間的關(guān)系提供了新的見(jiàn)解，可能為未來(lái)的臨床干預(yù)和預(yù)防策略奠定基礎(chǔ)。