復發(fā)性流產(chǎn)（RPL）定義為3次或更多次流產(chǎn)，影響1~3%的嘗試生育的夫婦。大約一半的調查對象沒有提供復發(fā)性流產(chǎn)的原因，歸類為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)（uRPL）。雖然目前為uRPL夫婦提供了一系列治療方法，但尚未確定有效的治療方法。

2019年3月，外國學者在《Human Reproduction》（一區(qū)，IF=6.0）發(fā)表標題為：“Recombinant human granulocyte- colony stimulating factor in women with unexplained recurrent pregnancy losses: a randomized clinical trial”的研究論文。

研究設計、規(guī)模、持續(xù)時間：2014年6月23日至2016年6月5日期間，在英國21個已建立復發(fā)性流產(chǎn)診所的地點進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，涉及150名有uRPL史的婦女。該研究由英國伯明翰大學協(xié)調。

參與者/材料、環(huán)境、方法：150名有uRPL史的婦女：76名被隨機分配到重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）組，74名被隨機分配到安慰劑組。早在妊娠3至5周開始，每天皮下注射rhG-CSF 130μg或相同外觀的安慰劑，最長9周。該試驗使用分配隱藏的中央隨機化。主要結局是妊娠20周時的臨床妊娠，如超聲掃描所示。次要結局包括流產(chǎn)、活產(chǎn)、不良事件、死產(chǎn)、新生兒出生體重、研究藥物暴露后臨床實驗室變量的變化、主要先天性異常、早產(chǎn)和抗藥抗體形成的發(fā)生率。分析是按照意向治療原則進行的。

主要結果：共有340名參與者接受了資格篩選，其中150名女性被隨機分配。76名女性（中位年齡，32[IQR，29-34]歲;平均BMI，26.3[SD，4.2]）被隨機分配到rhG-CSF組，74名女性（中位年齡，31[IQR，26-33]歲;平均BMI，25.8[SD，4.2]）被隨機分配到安慰劑組。所有女性都接受了主要結局隨訪，直至活產(chǎn)。rhG-CSF組20周時的臨床妊娠率和活產(chǎn)率為59.2%（45/76），安慰劑組為64.9%（48/74），相對風險為0.9（95%CI：0.7-1.2;P=0.48）。沒有證據(jù)表明兩組之間在任何次要結局方面存在顯著差異。rhG-CSF組的52名（68.4%）參與者和安慰劑組的43名（58.1%）參與者發(fā)生不良事件（AEs）。rhG-CSF組有1/46（2.1%）的嬰兒觀察到新生兒先天性異常，而安慰劑組有1/49（2.0%）觀察到新生兒先天性異常（RR為0.9;95%CI：0.1-13.4;P=0.93）。

在2014年6月23日至2016年6月5日期間，共有340名女性在英國21個不同的招募中心接受了納入標準篩選。190名女性不符合納入標準。150名自然受孕并愿意參加試驗的女性被隨機分配接受rhG-CSF（76名女性）或安慰劑（74名女性）（圖1）?？傮w而言，140/150名女性（93.3%）完成了研究，10/150女性（6.7%）因失訪、撤回同意和其他原因（例如使用任何排除的療法）提前終止研究。

 所有參與者都被跟蹤到主要結局出現(xiàn)，并繼續(xù)跟蹤到活產(chǎn)。研究人群的基線特征在各研究組中相似（表I）。招募時的中位年齡為30.6歲（IQR 29-34歲），37名參與者（24.7%）既往流產(chǎn)超過三次。隨機分組時的平均BMI為26.06kg/m²。所有150名隨機分配的女性都有種族數(shù)據(jù)，其中134名（89%）是白人，9名（6%）是亞洲人，2名（1%）是黑人，5名（3%）來自其他種族。大多數(shù)女性不吸煙（123/150，82%）。同時用藥的研究記錄顯示，3名（2%）參與者在參與時正在服用二甲雙胍，23名（15.3%）正在服用低劑量阿司匹林。

 rhG-CSF組妊娠20周的臨床妊娠率為59%（45/76），而安慰劑組為65%（48/74），RR為0.9（95%CI：0.7-1.2;P=0.48）（表II）。從主要結果到活產(chǎn)的時間段內沒有流產(chǎn);因此，rhG-CSF組的活產(chǎn)率為59.2%（45/76），安慰劑組為64.9%（48/74），相對風險為0.9（95%CI：0.7-1.2;P=0.48）。在研究期間，150名隨機參與者中的136名（90.7%）在妊娠6周時通過超聲掃描確認臨床妊娠[rhG-CSF組88.2% 67/76 vs安慰劑組93.2% 69/74，RR為0.9（95%CI：0.9-1.0;P=0.28）]。96名（64.0%）女性在~12周時確認持續(xù)妊娠[rhG-CSF組59.2% 45/76 vs安慰劑組68.9% 51/74，RR為0.9（95%CI：0.7-1.1;P=0.224）]。

研究組之間的流產(chǎn)率沒有顯著差異（rhG-CSF 28/76,36.8% vs安慰劑25/74,33.8%，RR為1.1（95%CI：0.7-1.7，P=0.70））。在接受rhG-CSF的參與者以流產(chǎn)告終的28例妊娠中，中位妊娠為6周（IQR 6-7周）。在接受安慰劑的參與者以流產(chǎn)告終的25例妊娠中，中位妊娠為6.5周（IQR 6-9周）。rhG-CSF和安慰劑組的活產(chǎn)分娩胎齡分布如圖2所示。

▌一、 研究設計

▌二、統(tǒng)計方法

進行分析的統(tǒng)計學家對組分配不知情。療效分析基于意向治療原則。計算主要和次要結局的相對風險（RRs）和95% CIs。使用分層因子的RR進行亞組分析。缺失數(shù)據(jù)僅歸因于臨床妊娠和活產(chǎn)者。這意味著匯總指標僅限于在該時間點仍懷孕的參與者。統(tǒng)計分析計劃可在補充材料中找到。

本文進行了一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，調查了重組人粒細胞集落刺激因子對被診斷患有不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)的女性妊娠早期的影響，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，20周時臨床妊娠或活產(chǎn)率沒有改善。

參考文獻

Eapen A, Joing M, Kwon P, Tong J, Maneta E, De Santo C, Mussai F, Lissauer D, Carter D; RESPONSE study group. Recombinant human granulocyte- colony stimulating factor in women with unexplained recurrent pregnancy losses: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2019 Mar 1;34(3):424-432.