發(fā)布時間： 2025-02-05 00:34:00
2024年12月6日，Ruijie Xie等人在《EClinicalMedicine》雜志上發(fā)表了一篇題為《Novel type 2 diabetes prediction score based on traditional risk factors and circulating metabolites: model derivation and validation in two large cohort studies》的文章。該文獻旨在評估添加代謝組學(xué)生物標志物到臨床劍橋糖尿病風(fēng)險評分（CDRS）中對預(yù)測10年2型糖尿病風(fēng)險的增量價值。
一、研究背景
全球2型糖尿病的患病率正在顯著上升，與之相關(guān)的還有死亡率升高、生活質(zhì)量下降及經(jīng)濟負擔(dān)增加。早期識別高風(fēng)險個體對于預(yù)防措施的有效實施至關(guān)重要。盡管現(xiàn)有的2型糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型能夠有效區(qū)分低風(fēng)險和高風(fēng)險人群，但由于缺乏特異性和對復(fù)雜風(fēng)險因素的不完整描述，其臨床適用性受到限制。核磁共振（NMR）光譜技術(shù)的進步為早期檢測2型糖尿病提供了新視角。
二、數(shù)據(jù)來源
英國生物樣本庫（UKB）：包含502493名參與者，年齡在37至73歲之間，招募時間為2006年3月13日至2010年10月1日。
德國ESTHER研究：包括9940名參與者，年齡在50至75歲之間，招募時間為2000年7月1日至2002年6月30日。納排流程圖如下（圖1）
三、研究方法
本文采用了一系列嚴謹?shù)慕y(tǒng)計方法與設(shè)計來開發(fā)和驗證2型糖尿病風(fēng)險預(yù)測模型。首先，利用LASSO回歸從249個NMR衍生代謝物中選擇最具預(yù)測能力的變量，并通過Cox比例風(fēng)險模型進行分析，以確定這些代謝物在預(yù)測10年2型糖尿病風(fēng)險中的作用。研究將UKB數(shù)據(jù)集分為70%訓(xùn)練集和30%測試集，在訓(xùn)練集中通過1000次自助法重采樣和十折交叉驗證優(yōu)化LASSO模型參數(shù)，選擇出至少在95%重采樣中出現(xiàn)的代謝物作為最終變量。隨后，在UKB的30%測試集和德國ESTHER研究的數(shù)據(jù)上進行內(nèi)部和外部驗證，使用C統(tǒng)計量、連續(xù)凈重新分類指數(shù)（NRI）和綜合判別改善指數(shù)（IDI）等指標評估模型的預(yù)測性能，并通過普拉特比例法（Platt）校準預(yù)測概率，確保模型的準確性和泛化能力。這一系列方法確保了模型不僅在原始數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)優(yōu)異，也在獨立驗證集上具有良好的可重復(fù)性和穩(wěn)健性。
四、結(jié)果
1. 基線特征：
在UKB隊列中，86232名參與者平均年齡為59.9歲（標準差4.4），男性占44.3%；而在德國ESTHER隊列中，4383名參與者的平均年齡為60.2歲（標準差5.5），男性占42.7%。兩組人群的BMI和糖化血紅蛋白水平相似，但德國ESTHER研究中有更高比例的當(dāng)前吸煙者、糖尿病家族史以及抗高血壓藥物使用情況。（表1）
2. 選定代謝物與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)聯(lián)
通過LASSO回歸分析從249個和NMR衍生代謝物中選擇了11個代謝物，這些代謝物包括糖酵解相關(guān)代謝物（如檸檬酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸）、酮體（如3-羥基丁酸、乙酸）、氨基酸（如谷氨酰胺、酪氨酸）和脂蛋白相關(guān)代謝物及脂肪酸相關(guān)代謝物。這些代謝物之間存在一定的相關(guān)性，特別是糖酵解相關(guān)的三個生物標志物（丙酮酸、葡萄糖、乳酸）以及三種脂蛋白相關(guān)生物標志物。圖2顯示了所選11種代謝物的相關(guān)系數(shù)矩陣，使它們的分布接近正態(tài)分布。糖酵解的三種生物標志物，丙酮酸、葡萄糖和乳酸，彼此高度相關(guān)。此外，三個脂蛋白相關(guān)生物標志物在兩個隊列中高度相關(guān)。除這兩個生物標志物簇外，其它標志物相關(guān)性為低到中等。圖3顯示了UKB和ESTHER隊列測試集中11種選定代謝物與新發(fā)2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)，并根據(jù)臨床糖尿病風(fēng)險評分的變量進行了圖形調(diào)整。（圖2、3）
3. 代謝組學(xué)生物標志物對2型糖尿病風(fēng)險預(yù)測的改進
在訓(xùn)練集、測試集和外部驗證集中，英國生物樣本庫糖尿病風(fēng)險評分（UKB-DRS）的C指數(shù)（95% CI）始終高于臨床NMR，具有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。此外，觀察到風(fēng)險分層能力有所提高，內(nèi)部驗證中的連續(xù) NRI（95% CI）為39.8%（34.6%-45.0%）和IDI（95% CI）為0.0216（0.0170-0.0262），外部驗證中的連續(xù)NRI為33.8%（26.4%-41.2%），IDI為0.0016（0.0012-0.0019）。臨床CDRS和UKB-DRS的模型校準在內(nèi)部和外部驗證集中都很好，并且置信區(qū)間重疊（表2、圖4）。
無論是內(nèi)部還是外部驗證集，UKB-DRS模型的校準曲線都表現(xiàn)良好，置信區(qū)間重疊，表明模型具有良好的預(yù)測一致性和可靠性。（圖5）
無論是在按年齡、性別、肥胖程度或臨床CDRS風(fēng)險分層的不同亞組中，UKB-DRS模型的表現(xiàn)均優(yōu)于臨床CDRS模型，并且沒有發(fā)現(xiàn)任何特定亞組表現(xiàn)出特別低或高的C-index變化。（圖6）
4. 單個代謝物貢獻：
圖7說明了C指數(shù)中11種選定代謝物中每一種代謝物在內(nèi)部和外部驗證中納入臨床CDRS后NRI和IDI的增量改善。特別是葡萄糖、膽固醇酯與總脂質(zhì)的比例（IDL-CE-pct）、亞油酸占總脂肪酸的百分比（LA-pct）和中低密度脂蛋白中甘油三酯占總脂質(zhì)的百分比（M-LDL-TG-pct）增強了模型在兩個隊列中的判別能力，外部驗證隊列中的C指數(shù)變化為>0.005。因此，我們還開發(fā)了一個簡化的模型，稱為簡潔的UKB-DRS，它僅包含這四種關(guān)鍵代謝物（葡萄糖、IDL-CE-pct、LA-pct和M-LDL-TG-pct）以及傳統(tǒng)的CDRS變量。在內(nèi)部驗證中，簡潔的UKB-DRS的C指數(shù)（95% CI）為0.830（0.815，0.844），在外部驗證中為0.786（0.766，0.805），與完整的UKB-DRS相比，簡潔的UKB-DRS具有相當(dāng)?shù)蔫b別性能，包括11種代謝物。（圖7）
五、總結(jié)
結(jié)合傳統(tǒng)風(fēng)險因素和一組新的代謝物構(gòu)建的UKB-DRS模型在預(yù)測2型糖尿病風(fēng)險方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的CDRS。考慮到只需少量臨床信息和血液樣本，且核磁共振代謝組學(xué)正變得越來越便宜和可訪問，這些模型在糖尿病風(fēng)險評估中有巨大的臨床應(yīng)用潛力。
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