阿帕魯胺的皮膚AE對(duì)其臨床使用構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，尤其是嚴(yán)重且難以識(shí)別的中毒性表皮壞死松解癥。本文目的是為阿帕魯胺給藥的臨床監(jiān)測(cè)和進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。研究使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析皮膚不良事件，探討了阿帕魯胺和Stephen Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥的通路。

藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)：FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2018 Q1-2024 Q1；

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)：從PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)和Swiss target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索阿帕魯胺的分子結(jié)構(gòu)和靶基因，SJS/TEN相關(guān)靶基因信息收集自疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，包括在線孟德?tīng)栠z傳man數(shù)據(jù)庫(kù)（OMIM）、GeneCards、Disgenet和DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)。

分子對(duì)接：基于Cytoscape 3.10.1軟件的拓?fù)浞治?，篩選出2個(gè)最高2度值的蛋白作為分子對(duì)接的靶蛋白。2個(gè)靶蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)從RCSB-Protein Data Bank數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。同時(shí)，從Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索目標(biāo)蛋白對(duì)應(yīng)的陽(yáng)性藥物。

采用信息成分法（IC）和報(bào)告優(yōu)勢(shì)比（ROR），評(píng)估阿帕魯胺與皮膚AE之間的關(guān)系。利用分子對(duì)接方法探討阿帕魯胺與Stephen Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解的潛在機(jī)制。

在對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中，總共有7,533份AE報(bào)告將阿帕魯胺被確定為主要嫌疑藥物。其中，有803份（占總數(shù)的10.66%）是與皮膚毒性相關(guān)的AE報(bào)告。在所有AE報(bào)告和皮膚相關(guān)AE報(bào)告中，美國(guó)報(bào)告的病例數(shù)量最多，消費(fèi)者是AE報(bào)告總數(shù)中的主要報(bào)告人群。然而，皮膚相關(guān)AE報(bào)告中的主要報(bào)告人群是醫(yī)生?？ǚ綑z驗(yàn)表明<80 kg的低體重組和>64歲的高年齡組可能是皮膚AE發(fā)生的影響因素。

在使用ROR和IC方法進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)之后，確定了21個(gè)超過(guò)兩個(gè)信號(hào)閾值的首選術(shù)語(yǔ)。皮疹是阿帕魯胺皮膚AE中最常見(jiàn)的，報(bào)告病例數(shù)高達(dá)769例，與其他AE形成鮮明對(duì)比。嚴(yán)重的皮膚AE，如Stephen Johnson綜合征，毒性表皮壞死松解和嗜酸性粒細(xì)胞增以及系統(tǒng)癥狀也在藥物反應(yīng)中被發(fā)現(xiàn)。此外，還發(fā)現(xiàn)了臨床試驗(yàn)和藥物說(shuō)明書(shū)中未包含的10種信號(hào)，包括地衣樣角化病、剝脫性皮炎和全身性剝脫性皮炎。根據(jù)計(jì)算的ROR值，剝脫性皮炎和全身性剝脫性皮炎表現(xiàn)出最高的信號(hào)強(qiáng)度（ROR = 46.84和24.05）。

表1

使用四分位數(shù)來(lái)描述誘發(fā)AE的時(shí)間，對(duì)200份包含完整START_DT和EVENT_DT記錄的報(bào)告的檢查顯示，皮膚AE的中位發(fā)病時(shí)間為55天（四分位數(shù)間距：23.25-124.75），30天內(nèi)發(fā)生皮膚AE的報(bào)告更為頻繁（圖3）。此外，Weibull分布揭示了Shape參數(shù)<1的早期失效類型，表明皮膚AE通常發(fā)生在給藥的早期階段（表3）。

表3

如圖4所示，JAK2、JAK1、PIK3CA、PDGFRA、LCK、MAM2、LYN、CXCR3、PARP1、CCR1、IDO1、SIPRI、EPHX2和RET是受阿帕魯酰胺和SJS/TEN影響的常見(jiàn)基因。圖5顯示了前15次GO富集分析的結(jié)果。通過(guò)JAK-STAT的生長(zhǎng)激素受體信號(hào)通路是BP的途徑之一，它包含了靶基因LYN、JAK2和JAK1。JAK-STAT信號(hào)通路是KEGG富集分析中分析的途徑之一（圖6），它包含PIK3CA、PDGFRA、JAK1和JAK2等靶基因。

圖4

圖5

圖6

在所確定的靶點(diǎn)中，JAK1和JAK2按度值排序?yàn)楹诵陌悬c(diǎn)。Ruxolitinib被選為JAK1和JAK2靶蛋白的陽(yáng)性藥物，因?yàn)樗且环N有效的、選擇性的口服JAK1/JAK2抑制劑，與JAK1和JAK2的結(jié)合能是穩(wěn)定的。阿帕魯胺與核心靶點(diǎn)JAK1和JAK2的結(jié)合能分別為- 4.71 kJ/mol和- 4.06 kJ/mol，小于魯索利替尼與JAK1和JAK2的結(jié)合能（- 4.71 kJ/mol < -4.01 kJ/mol, - 4.06 kJ/mol < - 3.87 kJ/mol，如圖7、8所示），表明兩者的結(jié)合構(gòu)象不同

圖7、圖8

該研究設(shè)計(jì)通過(guò)整合藥物警戒分析與計(jì)算生物學(xué)，實(shí)現(xiàn)了從風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別到機(jī)制探索的無(wú)縫銜接，兼具科學(xué)性、經(jīng)濟(jì)性與臨床轉(zhuǎn)化潛力，為阿帕魯胺的安全性評(píng)估及個(gè)體化用藥提供了重要方法論參考。