在遺傳預(yù)測的尿液尿調(diào)節(jié)素水平每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差時，上尿路感染的比值比（OR）為0.80（95%可信區(qū)間 （CI）：0.67-0.95；p = 0.01）。對于血清尿調(diào)節(jié)素，每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差的OR為0.95（95% CI：0.89-1.01，p = 0.12）。敏感性分析結(jié)果一致。分析僅限于主要為歐洲血統(tǒng)的參與者，這可能降低了我們研究結(jié)果的普適性。本研究發(fā)現(xiàn)，遺傳預(yù)測的尿液尿調(diào)節(jié)素水平升高與降低上尿路感染的風(fēng)險相關(guān)。血清尿調(diào)節(jié)素也呈現(xiàn)出類似的趨勢。這些發(fā)現(xiàn)支持了尿調(diào)節(jié)素可能在上尿路感染中具有保護(hù)作用的假設(shè)。

在主要分析中，我們識別了17個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）作為尿液尿調(diào)節(jié)素的遺傳工具，解釋了其方差的3.1%；而在子分析中，24個SNPs解釋了血清尿調(diào)節(jié)素方差的24.3%。在使用更嚴(yán)格的閾值（p ≤ 5x10??）的敏感性分析中，我們識別了兩個尿液尿調(diào)節(jié)素的SNPs，解釋了1.9%的方差。所有遺傳工具的F統(tǒng)計量均大于10。

在IVW（逆方差加權(quán)法）分析中，遺傳預(yù)測的尿液尿調(diào)節(jié)素每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差， 上尿路感染的OR為0.80（95% CI：0.67-0.95，p = 0.01）。當(dāng)使用更嚴(yán)格的統(tǒng)計p值閾值時，結(jié)果也得到了類似的觀察。

血清尿調(diào)節(jié)素與上尿路感染風(fēng)險之間存在負(fù)相關(guān)的趨勢，其中遺傳預(yù)測的血清尿調(diào)節(jié)素每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差， 上尿路感染的OR為0.95（95% CI：0.89-1.01，p = 0.12）。

MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)和基于模式的敏感性分析支持了IVW分析的結(jié)果（圖1），而MR Egger截距檢驗未提示由于基因外效應(yīng)（pleiotropy）造成的偏倚（p = 0.66）。在遺傳變異之間未觀察到異質(zhì)性（Cochran's Q檢驗，p = 0.87）。在留一法分析中，即使排除了位于UMOD基因中的最強(qiáng)遺傳工具，遺傳預(yù)測的尿液尿調(diào)節(jié)素與上尿路感染之間的關(guān)聯(lián)也沒有發(fā)生實質(zhì)性變化。

在雙向MR分析中，遺傳易感性與上尿路感染的風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)，尿液尿調(diào)節(jié)素的OR為1.02（95% CI：0.94-1.10，p = 0.67）。

除了UMOD基因中的SNP，這一基因與不同的腎臟疾病相關(guān)外，作為遺傳工具的其他SNP與可能會偏倚尿調(diào)節(jié)素與上尿路感染風(fēng)險關(guān)聯(lián)的性狀無關(guān)。

最后，在性別分層分析中，我們得到了相似的結(jié)果：男性的OR為0.87（95% CI：0.58-1.30，p = 0.49），女性的OR為0.85（95% CI：0.66-1.09，p = 0.20）。

本研究按照《加強(qiáng)流行病學(xué)觀察性研究報告指南（STROBE-MR）》進(jìn)行報告。孟德爾隨機(jī)化分析在主要為歐洲血統(tǒng)的個體中進(jìn)行。尿液尿調(diào)節(jié)素、血清尿調(diào)節(jié)素和上尿路感染的遺傳關(guān)聯(lián)的匯總數(shù)據(jù)是公開可得的。我們使用這些研究中識別的SNPs來評估暴露（尿液和血清尿調(diào)節(jié)素）的遺傳工具如何影響上尿路感染的風(fēng)險。

在分析前，我們對暴露和結(jié)局文件進(jìn)行了統(tǒng)一處理，以確保所有數(shù)據(jù)集評估的等位基因和SNP一致。然后，我們?yōu)槊總€SNP計算Wald比值，即SNP與上尿路感染的關(guān)聯(lián)除以SNP與尿調(diào)節(jié)素的關(guān)聯(lián)。所有SNP的Wald比值通過IVW匯總，若工具變量有效，則IVW提供無偏估計。

工具變量需滿足以下條件才被認(rèn)為有效：與研究中的風(fēng)險因素相關(guān)，與結(jié)局無共同原因，并且僅通過風(fēng)險因素影響結(jié)局。為檢驗MR分析的有效性，我們進(jìn)行了一系列敏感性分析，包括加權(quán)中位數(shù)、加權(quán)模式、簡單模式、MR Egger回歸和MR Egger截距檢驗。這些分析根據(jù)不同假設(shè)評估基因外效應(yīng)（即遺傳變異通過暴露以外的獨立途徑與多種表型相關(guān)）。敏感性和IVW分析結(jié)果一致表明工具變量假設(shè)未被違反。

此外，我們還使用Cochran's Q統(tǒng)計檢驗評估Wald比值之間的異質(zhì)性，并通過“留一法”檢驗整體結(jié)果是否受到單個SNP的驅(qū)動。

為了評估工具是否與可能引入偏倚的其他表型相關(guān)（例如基因外效應(yīng)），我們使用了Open Targets Genetics平臺。由于性別合并的MR分析可能掩蓋性別之間在方向或幅度上的不同效應(yīng)，并且我們知道男性和女性在上尿路感染風(fēng)險的病因?qū)W上存在差異，我們還進(jìn)行了性別分層分析。最后，為評估暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)的逆因果可能性，我們進(jìn)行了雙向分析。

本研究通過MR方法探討了尿液和血清尿調(diào)節(jié)素與上尿路感染之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，遺傳預(yù)測的尿液尿調(diào)節(jié)素水平每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，相關(guān)的上尿路感染風(fēng)險降低，表現(xiàn)為OR為0.80（95%CI：0.67-0.95，p = 0.01），支持尿調(diào)節(jié)素具有保護(hù)作用的假設(shè)。雖然血清尿調(diào)節(jié)素與上尿路感染風(fēng)險呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)趨勢（OR=0.95，p = 0.12），但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。此外，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)基因外效應(yīng)的偏倚，且性別分層分析未見顯著差異。綜合考慮，研究提示尿調(diào)節(jié)素可能成為減少上尿路感染風(fēng)險的潛在靶點，尤其在尿液尿調(diào)節(jié)素水平較高的個體中。