ALL是兒童中最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在ALL治療過程中，由于化療對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抑制，患兒的血清免疫球蛋白（IgG）水平顯著下降，導(dǎo)致感染風(fēng)險增加。本研究通過一項多中心隨機對照試驗，評估靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG）是否可以預(yù)防中危ALL患兒發(fā)熱入院。結(jié)果顯示，IVIG可顯著減少維持治療期間的發(fā)熱住院次數(shù)、抗生素使用及化療調(diào)整次數(shù)，提示其在降低病毒感染相關(guān)風(fēng)險中的潛在價值。

IVIG治療組和對照組在基線特征方面沒有顯著差異（見表1）。

在ITT分析中，觀察到總共有477次因發(fā)熱住院的情況，其中IVIG治療組為206次，對照組為271次（P=0.011）（見表2；圖3；效應(yīng)估計見在線補充表S2）。

大部分住院是由于中性粒細胞減少癥引起的發(fā)熱：IVIG治療組為127次，對照組為176次（P=0.016）（見表2；圖3）。最年輕年齡組的患者住院因發(fā)熱的比例高于最年長年齡組（1-4歲患者有304次[64%]發(fā)熱住院，15-18歲患者有21次[4%]發(fā)熱住院）（見在線補充表S3）。在206次（3%）因發(fā)熱住院的IVIG治療組患者中，有7次導(dǎo)致ICU住院；在271次（2%）對照組患者的住院中，有6次導(dǎo)致ICU住院。兩組住院持續(xù)時間沒有顯著差異，IVIG治療組的中位住院天數(shù)為4天（四分位距為5天），對照組的中位住院天數(shù)為4天（四分位距為3天）（P=0.102）。接下來，研究了IVIG預(yù)防在治療各階段的相關(guān)性。具體來說，在維持治療階段，IVIG治療組（N=100）因發(fā)熱住院的次數(shù)顯著少于對照組（N=166，P<0.001）（見表2；圖3）。在維持治療階段，IVIG預(yù)防導(dǎo)致中性粒細胞減少癥引起的發(fā)熱住院減少了超過50%（IVIG治療組為51次，對照組為108次，P<0.001）（見表2；圖3）。為了調(diào)查IVIG預(yù)防的效果是否受到兩組患者隨訪時間差異的影響，我們進行了PP分析。這些依照方案分析顯示了類似的結(jié)果：IVIG治療組有198次因發(fā)熱住院，對照組有265次（P=0.024）（見表2；圖3）。這一差異同樣歸因于維持治療階段因發(fā)熱住院的次數(shù)顯著減少（IVIG治療組為99次，對照組為164次；P=0.002）（見表2；圖3）。

在IVIG治療組有7例復(fù)發(fā)，而在對照組有6例復(fù)發(fā)。IVIG治療組和對照組的5年復(fù)發(fā)發(fā)生率分別為8.4%（3.1%）和7.5%（3.3%）（見在線補充圖S1）。IVIG治療組有1名患者在緩解期死亡，死于干細胞移植并發(fā)癥，發(fā)生在診斷后45個月；值得注意的是，該患者在診斷后3個月內(nèi)因IVIG輸注間隔時間過長導(dǎo)致毒性反應(yīng)而停止了IVIG試驗。對照組有2名患者死亡，其中一名在診斷后9.5個月死于菌血癥，另一名在診斷后54個月因復(fù)發(fā)死亡。IVIG預(yù)防對5年無病生存率和總生存率均未產(chǎn)生顯著影響。IVIG治療組和對照組的5年無病生存率分別為90.3%（3.3%）和91.4%（3.4%）（見在線補充圖S1），總生存率分別為98.7%（1.3%）和98.8%（1.2%）（見在線補充圖S1）。

P：1-19歲中危ALL患兒。

I：IVIG組在診斷后第22天開始每三周接受0.7g/kg的IVIG輸注，持續(xù)至治療第104周。

C：常規(guī)治療組未接受IVIG預(yù)防治療。

O：主要終點為因發(fā)熱住院的次數(shù)，次要終點包括抗生素使用、化療調(diào)整、血培養(yǎng)結(jié)果及復(fù)發(fā)率。

S：多中心隨機對照試驗。

通過執(zhí)行10,000次重復(fù)的Monte Carlo模擬，估算每組70名患者的樣本量足以檢測到發(fā)熱住院次數(shù)的減少，具有80%的統(tǒng)計功效和5%的單側(cè)檢驗顯著性水平。根據(jù)ITT和PP原則（診斷后遵循IVIG方案至少1年的患者）進行分析。使用皮爾森卡方比較患者的特征分類變量檢驗和連續(xù)變量T檢驗。由于存在過度離散，使用負二項式回歸模型研究IVIG預(yù)防對結(jié)果的影響;年齡在所有模型中都作為分類變量包括在內(nèi)。使用Mann-Whitney U檢驗比較入院持續(xù)時間的差異。使用Kaplan-Meier方法估計復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率、無病生存期和總生存期。采用對數(shù)秩檢驗比較估計生存曲線之間的差異。計算每組的復(fù)發(fā)總百分比。雙側(cè)P值<0.05被認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。在SPSS版本26和R軟件環(huán)境中進行統(tǒng)計分析。使用MASS庫估計負二項式回歸模型。

本研究通過Monte Carlo模擬計算得出，每組70名患者的樣本量足以在80%的統(tǒng)計功效和5%的顯著性水平下，檢測IVIG預(yù)防對發(fā)熱住院的影響。所有數(shù)據(jù)分析遵循ITT原則和PP原則，采用多種統(tǒng)計方法對患者的臨床特征、住院情況、復(fù)發(fā)率及生存率進行了詳細分析。研究結(jié)果為進一步評估IVIG預(yù)防在減少中危ALL患兒的臨床效益提供了有力的統(tǒng)計支持，為臨床決策提供了寶貴的參考。

Thus KA, De Groot-Kruseman HA, Winkler-Seinstra P, Fiocco M, Segers H, Van den Bos C, Van der Sluis IM, Tissing WJE, Veening MA, Zwaan CM, Van Tilburg CM, Pieters R, Bierings M. Immunoglobulin prophylaxis prevents hospital admissions for fever in pediatric acute lymphoblastic leukemia: results of a multicenter randomized trial. Haematologica. 2024 Aug 8.