2024年7月8日，一篇題為Genetic predisposition to milder forms of COVID-19 may provide some resilience to head and neck cancers的孟德爾隨機(jī)化研究論文發(fā)表于《Frontiers in oncology》，作者為中國學(xué)者。

這項(xiàng)研究采用雙樣本孟德爾隨機(jī)化（MR）方法探索了COVID-19 大流行對(duì)頭頸癌 （HNC）的影響。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了輕度 COVID-19 的遺傳易感性在對(duì)HNC 風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用，同時(shí)駁斥了嚴(yán)重 COVID-19 與 HNC 之間的因果關(guān)系。

為了研究 SARS-CoV-2 感染對(duì) HNC 的因果影響，我們使用了三種 MR 技術(shù)：IVW（逆方差加權(quán)）、WM（加權(quán)中位數(shù)）和 MR-Egger。在 SARS-CoV-2 感染的易感性數(shù)據(jù)集中，共選擇了 14 個(gè)工具變量 （SNP）。SARS-CoV-2 感染對(duì) HNC 的因果影響，由每種 MR 技術(shù)確定。

具體而言，IVW MR 結(jié)果表明 SARS-CoV-2 感染與 HNC 風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在顯著關(guān)聯(lián)，比值比 （OR） 為 0.52。這意味著感染 COVID-19 的個(gè)體發(fā)生 HNC 的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是平均人群 HNC 風(fēng)險(xiǎn)的兩倍，并且這一發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （p 值 = 1.42E-03）。

另外兩種 MR 方法 WM 和 MR-Egger 也產(chǎn)生了負(fù)因果效應(yīng)，表明 OR 分別為 0.60 和 0.74。但是，這些結(jié)果尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性（p 值分別為 = 0.066 和 0.45）。

總之，結(jié)果概述在表1表明 SARS-CoV-2 感染不太嚴(yán)重的表現(xiàn)可以防止 HNC 的發(fā)展。這種保護(hù)作用的顯著性取決于所采用的統(tǒng)計(jì)方法，IVW方法產(chǎn)生最顯著的結(jié)果。所有三種方法（IVW、WM 和 MR-Egger）都表明 SARS-CoV-2 感染對(duì) HNC 的影響估計(jì)為負(fù)點(diǎn)，表明盡管顯著性存在差異，但關(guān)聯(lián)方向一致。異質(zhì)性分析未顯示任何顯著的異質(zhì)性（P > 0.05），且該MR分析中沒有多效性的證據(jù)（P > 0.05）。方法之間的一致性，以及異質(zhì)性和多效性檢驗(yàn)的不顯著結(jié)果，加強(qiáng)了潛在因果效應(yīng)的案例，即使WM和MR-Egger方法缺乏明確確認(rèn)這一點(diǎn)的能力。

對(duì)于嚴(yán)重形式的 COVID-19，包括住院和危重 COVID-19，未檢測(cè)到與發(fā)生 HNC 的風(fēng)險(xiǎn)有明顯的關(guān)聯(lián).盡管一直顯示 HNC 風(fēng)險(xiǎn)略有下降（OR 范圍為 0.91 至 0.99），但這些發(fā)現(xiàn)均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p 值 > 0.38）。

異質(zhì)性分析不支持異質(zhì)性的存在（異質(zhì)性P > 0.05）。在MR分析中，沒有證據(jù)支持SARS-CoV-2感染與頭頸癌之間的多效性（P > 0.05）。

用于 SARS-CoV-2 感染和 HNC 的 MR 分析中使用的工具變量 （IV） 位于 14 個(gè)基因附近，包括 OAS1、LOC107985887、BCL11A、DPP9、LOC107984685、LINC02326、MUC4、NXPE3、IFNAR2、LZTFL1、LOC105372437、NAPSA、LOC105376622、LOC107986082 和 SLC6A20。為了加深我們對(duì)驅(qū)動(dòng) SARS-CoV-2 感染易感性與 HNC 之間聯(lián)系的理解，我們使用 DAVID 平臺(tái) （https://david.ncifcrf.gov/） 進(jìn)行了功能注釋分析。該分析顯示，這些基因共參與 14 個(gè)基因本體 （GO） 術(shù)語和/或 KEGG 通路，其中大部分與與 HNC 相關(guān)的過程相關(guān)，如圖：

這些發(fā)現(xiàn)支持了在這項(xiàng)工作過程中進(jìn)行的 MR 分析中使用的 IV 的可靠性。這些途徑中的大多數(shù)除了與 SARS-CoV-2 感染和 HNC 有關(guān)外，還顯示出與免疫反應(yīng)的聯(lián)系。因此，我們對(duì) SARS-CoV-2 感染、免疫系統(tǒng)和 HNC 發(fā)展之間的聯(lián)系數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳盡的文獻(xiàn)探索，如下一節(jié)所述。值得一提的是，這 14 個(gè)基因中的某些基因并未出現(xiàn)在功能注釋結(jié)果中。需要進(jìn)一步調(diào)查，以確定他們與HNC的聯(lián)系。

通過利用由人工智能驅(qū)動(dòng)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘，我們推斷出感染較溫和形式的 COVID-19 的遺傳易感性可能表明免疫系統(tǒng)反應(yīng)性處于足夠的穩(wěn)定狀態(tài)。這種狀態(tài)既不同于導(dǎo)致 COVID-19 重癥和危重癥患者惡化的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”反應(yīng)，也不同于導(dǎo)致無癥狀 COVID-19 的免疫系統(tǒng)反應(yīng)缺乏，而 COVID-19 通常仍未得到診斷。當(dāng)患者在遺傳上傾向于維持免疫系統(tǒng)的最佳狀態(tài)，導(dǎo)致較溫和形式的 COVID-19 收縮時(shí)，與具有極端狀態(tài)遺傳傾向（例如無能或細(xì)胞因子風(fēng)暴）的患者相比，該個(gè)體發(fā)生 HNC 的可能性較低。

在這項(xiàng)研究中，使用了 COVID-19 和 HNC 的 GWAS 可公開訪問的摘要結(jié)果。2022 年 4 月 8 日發(fā)布的特定于歐洲人群的 COVID-19 GWAS 數(shù)據(jù)集是從 COVID-19 宿主遺傳學(xué)倡議 （HGI） 獲得的。這些數(shù)據(jù)集包括危重 COVID-19（13,769 例病例和 1,072,442 例對(duì)照）、住院 COVID-19（32,519 例和 2,062,805 例對(duì)照）和 SARS-CoV-2 感染（122,616 例和 2,475,240 例對(duì)照）。此外，HNC 數(shù)據(jù)集包括 2,131 個(gè)病例和 287,137 個(gè)對(duì)照（表代號(hào)：C3_HEAD_AND_NECK_EXALLC），來源于FinnGen R9 （https://r9.risteys.finngen.fi/）。數(shù)據(jù)集中的所有參與者都來自歐洲，在分析之前，這些數(shù)據(jù)集的等位基因和效應(yīng)是統(tǒng)一的。

孟德爾隨機(jī)化 （MR） 的主要分析采用反方差加權(quán) （IVW） 技術(shù)作為主要分析方法，并結(jié)合了 TwoSampleMR 的加權(quán)中位數(shù)和 MR-Egger 方法。與 COVID-19 相關(guān)的遺傳變異 （P < 5×10–8） 被鑒定為單核苷酸多態(tài)性 （SNP），被選為候選標(biāo)記。這些SNP通過在10 Mb窗口內(nèi)以0.001的r2截止聚集進(jìn)行聚集，以產(chǎn)生自變量（IVs），從而進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化。利用MR-Egger模型的截距來估計(jì)定向多效性。使用 Cochran's Q 檢驗(yàn)和 I2 統(tǒng)計(jì)量 （P < 0.05 和 I2 > 0.25） 評(píng)估異質(zhì)性。

為了更深入地了解與 SARS-CoV-2 感染和 HNC 相關(guān)的工具變量相關(guān)的遺傳網(wǎng)絡(luò)，我們使用 DAVID 平臺(tái) （https://david.ncifcrf.gov/） 進(jìn)行了功能注釋分析。與反映 SARS-CoV-2 感染不同易感性的工具變量相對(duì)應(yīng)并用于 MR 分析的基因已作為檢查分子功能、生物過程和細(xì)胞成分類別中的相關(guān)基因本體 （GO） 術(shù)語和基因和基因組百科全書 （KEGG） 通路的輸入。對(duì)于每個(gè)基因，都研究了其參與各種生物學(xué)途徑，包括與代謝、信號(hào)傳導(dǎo)和疾病相關(guān)的途徑。需要注意的是，功能注釋主要作為一種探索每個(gè)單獨(dú)基因作用的方法（例如，確定基因參與哪個(gè)通路或細(xì)胞過程），而不是評(píng)估整個(gè)基因組的功能。因此，注釋 p 值或重疊百分比應(yīng)僅用于參考目的。

我們假設(shè)對(duì)較輕形式的 COVID-19 的遺傳易感性可能反映了免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，免疫系統(tǒng)可以預(yù)防 HNC。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們使用 AIC LLC （https://www.gousinfo.com/en/advancedsearch.html） 的 AI 驅(qū)動(dòng)的文學(xué)數(shù)據(jù)挖掘工具進(jìn)行了廣泛的數(shù)據(jù)挖掘分析。我們仔細(xì)檢查了所有與免疫細(xì)胞和有關(guān) SARS-CoV-2 感染和 HNC 的生物過程相關(guān)的提取參考文獻(xiàn)和陳述。這涉及對(duì)NK細(xì)胞、T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞中每個(gè)目標(biāo)分子的表達(dá)水平和功能狀態(tài)的全面評(píng)估，以及它們參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)、檢查點(diǎn)和免疫抑制。我們采取了預(yù)防措施，通過消除任何虛假或間接的關(guān)聯(lián)，確保提取的關(guān)系是高質(zhì)量的。

本研究還強(qiáng)調(diào)了與SARS-CoV-2感染相關(guān)的14個(gè)基因，這些基因可能在HNC的保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。功能注釋分析顯示，這些基因參與了與免疫反應(yīng)相關(guān)的生物過程，支持了輕度COVID-19感染者免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性，可能降低HNC風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果為理解COVID-19對(duì)頭頸癌的潛在影響提供了新的視角，并指出了未來需要進(jìn)一步探討的方向。這項(xiàng)研究不僅為癌癥預(yù)防提供了新的遺傳學(xué)依據(jù)，也為COVID-19相關(guān)疾病的研究提供了重要啟示。